Как инициировать собственное клиническое исследование

В этом году совместный мастер-класс RUSSCO и РакФонда в рамках XXIII Российского онкологического конгресса был посвящен вопросам проведения клинических исследований в области в онкологии. Ведущие эксперты поделились своим опытом и на конкретных примерах разобрали, что необходимо для
инициации собственного исследования.

Профессор, член-корр. РАН Евгений Наумович Имянитов (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург) открыл мастер-класс лекцией о том, как найти финансирование на проведение исследования и подготовить заявку на грант. Среди финансирующих исследования (преимущественно фундаментальные) организаций он назвал Российский фонд фундаментальных исследований (РФФИ) с размером грантового финансирования порядка 1 млн рублей, Российский научный фонд (РНФ) со средним размером финансирования 6 млн. рублей в год. Евгений Наумович особо отметил высокий уровень научной экспертизы и прозрачность процедур в РНФ.

Помимо научных фондов, для разработки продукта можно воспользоваться специальными государственными программами, а также поддержкой Фонда Сколково. Подготовку к подаче заявки на грант профессор Имянитов рекомендовал начинать заблаговременно (не менее месяца до крайнего срока),
убедившись в том, что предлагаемое исследование соответствует требованиям программы финансирования. Крайне важно обращать внимание не только на сутевое содержание, но и аккуратное оформление, а также обоснование бюджета.
Лучшим первым шагом для молодого исследователя он считает опыт работы в успешной научной группе, в которой можно научиться и подготовиться к самостоятельной работе.
Тему подготовки к проведению клинического исследования продолжил Алексей Александрович Румянцев (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва) – как написать протокол исследования и всё предусмотреть? Напомним, что Алексей был победителем первого конкурса на
получение исследовательского гранта RUSSCO и РакФонда для молодых ученых и начинающих исследователей и, успешно завершив исследование, представил его результаты на ежегодном крупнейшем конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO).

Алексей подробно разобрал структуру стандартного протокола – письменного описания планируемого исследования и рациональности его проведения. Среди основных принципов подготовки протокола – придерживаться наименьшего достаточного описания во всех разделах. Рациональность проведения
исследования должна быть обоснована после тщательного анализа литературы и опыта коллег. Важно четко поставить одну основную цель и на ее основании определить первичную конечную точку исследования, точно описав, что и как будет оцениваться: выбранный параметр и его значимость (разумное
использование «суррогатных» маркеров эффективности), время и критерии оценки. Не менее важным является определение критериев включения и исключения. Слишком строгие критерии включения – один из основных барьеров при проведении исследований. Дизайн исследования должен включать
подробный, но понятный путь пациента – с момента подписания согласия до завершения исследования.
Увеличение сложности дизайна приводит к увеличению количества ошибок и повышению стоимости исследования. Выбор контрольной группы в онкологических исследованиях определяется, в основном, текущим стандартом лечения. Возможно использование плацебо – если не существует адекватных
терапевтических. опций. При планировании нельзя забывать, что заслепление исследования снижает вероятность ошибок.

Полезный шаблон протокола клинического исследования:
https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/CTEP_Generic_Protocol_Template_for_Cancer_Treatment_Trial.docx.

Михаил Юрьевич Федянин (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва) продолжил более подробное обсуждение разработки статистического дизайна исследования. Участие статистика необходимо на всех этапах проведения исследования – от планирования до обработки результатов.
Все начинается с формулирования статистической гипотезы, которая необходима для ответа на ключевой вопрос исследования: отличается ли предлагаемое лечение по заданным критерием от контроля (лучше или не хуже). Выбор критерия эффективности зависит от целей исследования. Общепринятым является продолжительность жизни онкологических больных (общая выживаемость). В случаях, когда необходимо быстро получить результат, возможно применять суррогатные критерии эффективности, с доказанной
корреляцией с общепринятыми критериями:

частота снижения стадии болезни;
частота объективных ответов;
6-месячная или одногодичная выживаемость без прогрессирования; одногодичная общая выживаемость.

Статистическая обработка данных начинается с выбора дизайна исследования (превосходство – superiority, vs. не меньшая эффективность – non-inferiority, vs.эквивалентность), формирования нулевой (H 0 – показывает отсутствие различий между сравниваемыми группами по изучаемому признаку) и альтернативной гипотез (Н а – противоположна нулевой: различие по изучаемому признаку между
сравниваемыми группами присутствует) и определения точности оценки и статистической чувствительности (ошибок первого и второго рода). Размер выборки (число больных в исследовании) определятся предполагаемой величиной эффекта, структурой и типом исследования, показателями ошибок
первого и второго рода, статистическим критерием, выбранным для сравнения изучаемых показателей. Проведение исследований на небольшом количестве больных с малой мощностью делает их неэтичными. При исследованиях с большим числом больных, необходимо оценивать и клиническую значимость
полученных различий.
В ходе обработки данных используют разные подходы к отбору популяции для оценки (все пациенты, получившие хотя бы одну дозу лекарственного препарата, или ограниченная популяция, согласно протоколу). Важно, что при поведении подгрупповых анализов чем больше включается факторов, тем выше вероятность достижения ложно положительных результатов.

Ссылки на дополнительные материалы:
1. Выбор критерия эффективности (конечной точки исследования): https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm071590.pdf
2. Программа для рандомизации: https://sealedenvelope.com/simple-randomiser/v1/lists
3. Статистические пакеты для расчета выборок: https://www.swogstat.org/
4. Двухстадийные дизайны: http://cancer.unc.edu/biostatistics/program/ivanova/SimonsTwoStageDesign.aspx
5. Статистические принципы для клинических исследований (FDA): https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e9-statistical-principles-clinical-trials

Специальной темой мастер-класса стало выступление Марии Борисовны Насоновой о правовых основах организации и проведения инициативных клинических исследований. Основные аспекты ее выступления отражены в изданной специально к мастер-классу брошюре. Пожалуйста, читайте электронную версию брошюры на нашем сайте: информационное пособие для исследователей по регуляторному сопровождению клинических исследований в онкологии.

Как отметил председатель сессии профессор Дмитрий Александрович Носов, полный зал утром первого дня конгресса подтвердил высокий интерес аудитории к теме мастер-класса, который, хочется надеется, перейдет качественно в рост числа перспективных клинических исследований, инициированных врачами в
онкологических клиниках в различных регионах страны.