Победитель конкурса 2023-01 Максим Иванов
Иванов Максим Вячеславович (руководитель отдела научных исследований и разработок, ООО «ОнкоАтлас»)
Проект:
Разработка и валидация предиктивной геномной сигнатуры для оценки эффективности первой линии терапии гепатоцеллюлярного рака.
Размер финансирования:
1 000 000 рублей
Краткое описание:
По данным за 2020 год злокачественные новообразования печени занимают шестое место в структуре онкологической заболеваемости и третье в структуре смертности. За последние семь лет был достигнут значительный прогресс благодаря пополнению арсенала доступных опций системной терапии для лечения нерезектабельной формы гепатоцеллюлярного рака (ГЦР).
В первую очередь, речь идет об иммунотерапии (ИТ) и ингибиторах рецепторных тирозин-киназ (RTKi), продемонстрировавших существенную эффективность для лечения нерезектабельной ГЦР. Однако с резким внедрением новых опций терапии расширяется серая зона принятия решения при выборе терапии в первой линии – несмотря на множество рандомизированных клинических исследований III фазы, остается без ответа вопрос о том, какая последовательность лечения является наиболее эффективной. Более того, учитывая недавние позитивные результаты Imbrave150, ORIENT-32, KN524 и Study117, где была показана эффективность комбинированной терапии, вопрос выбора терапии становится еще более запутанным.
Исследования HIMALAYA и Imbrave150 частично отвечают на актуальные вопросы о выборе терапии, отдавая предпочтение иммунотерапии в первой линии, однако, вместе с этим на передний план выходят вопросы токсичности и высокой стоимости и доступности препаратов. Таким образом, возникает актуальная потребность в определении подгрупп пациентов, которые могут иметь первичную резистентность к иммунотерапии, либо повышенную чувствительность к терапии ингибиторами RTK.Персоанлизированный подход, основанный на технологиях молекулярного профилирования, оставляет надежду разрешить дилемму выбора терапии в первой линии лечения нерезектабельного ГЦР.
Биомаркерные исследования в ГЦР все еще находятся в начальной стадии развития, а выводы в основном строятся с учетом результатов в других нозологиях. Тем не менее, недавние исследования нацеленные на поиск предиктивных маркеров эффективности иммунотерапии в ГЦР продемонстрировали обнадеживающие результаты.
И хотя экспрессия PD-L1, активно использующаяся в других нозологиях не показала корреляции с ответом на ИТ в ГЦР, мультипараметрические подходы, нацеленные на анализ включая иммунных сигнатур, показывают сильный потенциал для эффективной оценки результатов лечения. Так недавние исследования показали, что ГЦР можно разделить на два класса: воспалительный и невоспалительный. При том, воспалительный класс, характеризующийся повышенной иммунной инфильтрацией и цитолитической активностью, демонстрирует повышенную чувствительность к иммунотерапии. Уже была показана эффективность иммунных сигнатур, рассчитываемых методом анализа экспрессии отдельных генов, для предсказания ответа на иммунотерапию. Вместе с тем, альтерации сигнального каскада PI3K–mTOR могут свидетельствовать о первичной резистентности к RTKi, в то время как использование иммунотерапии будет потенциально иметь меньшую эффективность при обнаружении альтераций сигнального каскада Wnt/CTNNB1.
Таким образом, результаты исследований демонстрируют перспективность персонализированного подбора терапии первой линии для лечения ГЦР, с использованием мультипараметрических методов, анализирующих одновременно как экспрессию генов, так и активацию сигнальных каскадов за счет мутаций ключевых онкогенов.
В рамках проекта будет проведено поисковое исследование с использованием ретроспективной когорты пациентов, а также публичных данных молекулярного профилирования. По результатам полнотранскриптомного анализа будет сформулирована предиктивная модель, позволяющая выявлять пациентов, резистентных к иммунотерапии.
Результаты исследования
Статьи и публикации